弓状核黑皮质素-中脑多巴胺环路对奖赏效应的调控作用

PSYCH OpenIR > 健康与遗传心理学研究室

	弓状核黑皮质素-中脑多巴胺环路对奖赏效应的调控作用
其他题名	Modulation of Arcuate Nucleus Melanocortin -Mesolimbic Dopamine Circuit in Reward Effects
	刘颖
导师	隋南 ; 梁璟
	2022-06
摘要	研究背景：成瘾的形成是一个由奖赏学习向强迫性奖赏获取行为发展的过程，但这个过程的神经病理机制仍然不清楚。中脑腹侧背盖区（ ventral tegmental area，VTA）的多巴胺神经元被认为是不同成瘾性药物直接或者间接作用的共同靶点，也是负责奖赏学习的神经中枢。研究显示，反复的 VTA 多巴胺神经元自我激活可导致部分动物出现强迫性奖赏获取行为。由此看来，VTA 多巴胺系统可能是成瘾形成的核心脑区之一，而对于该系统具有调控作用的体内和体外因素可能会调节成瘾易感性。其中，稳态调控中枢下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC）的刺豚鼠相关蛋白（agouti-related protein，AgRP）神经元和前阿黑皮素源（proopiomelanocortin，POMC）神经元能控制摄食等本能行为，并与 VTA 存在功能及结构上的神经联系。考虑到稳态与奖赏学习的紧密关联，我们假设，ARC-AgRP 神经元和 ARC-POMC 神经元对 VTA 多巴胺神经元的异常调控可能构成了奖赏反应向强迫性奖赏获取行为发展的神经基础。研究与证明该假设可让我们从本能行为及稳态调控的角度更好地理解成瘾的神经机制。研究方法：本研究采用限食的方式改变机体稳态系统，以光遗传自刺激 VTA 多巴胺神经元诱导奖赏学习、形成强迫性奖赏获取行为。为检测限食状态对光刺激多巴胺神经元或者给予成瘾性药物诱导多巴胺释放的影响，使用多巴胺探针配合多通道光纤记录的方法检测多巴胺神经递质在伏隔核脑区的荧光强度；并在光遗传刺激 DA 神经元中，建立多巴胺递质释放与强迫性奖赏行为产生的相关性。为验证 ARC-AgRP 神经元和 ARC-POMC 神经元是否为稳态系统影响强迫性行为形成的关键，在行为训练结束后，使用 RT-PCR 方法检测 ARC 脑区AgRP基因和pomc基因转录水平；使用离体膜片钳记录不同稳态下的 AgRP 神经元和 POMC 神经元的静息膜电位和放电频率；多通道光纤记录系统检测不同稳态中 ARCAgRP-VTA 和 ARCPOMC-VTA 环路活性。最后，为验证可卡因和吗啡作用后 ARCAgRP-VTA 和 ARCPOMC-VTA 环路对多巴胺神经元活性的作用，使用化学遗传学方法抑制环路活性，并用多巴胺探针配合多通道光纤记录检测伏隔核脑区的多巴胺释放。研究结果：（1）在光遗传自刺激 VTA 多巴胺神经元模型构建过程中，限食状态的小鼠表现出更快的奖赏学习行为，且强迫性行为的比率更高，提示能够促进动物由奖赏学习向强迫性奖赏获取行为的转变。（2）限食状态下，激活 VTA 区多巴胺能神经元后，伏隔核脑区多巴胺即时（0-5 s）释放量显著增高；且在光刺激多巴胺神经元过程中，多巴胺即时释放量与奖赏获取行为之间显著正相关。（3）自我光刺激的奖赏学习训练结束后，在限食状态下的小鼠 ARC 脑区 AgRP/pomc的转录水平显著高于非限食状态；此外，限食状态下，AgRP神经元放电频率增高，非限食状态下 POMC 神经元放电频率增高；限食状态下的小鼠进行环境探索时 ARCAgRP-VTA 环路活性显著增高，而 ARCPOMC-VTA 环路活性变化不明显。说明 ARC-AgRP 神经元和（或）ARC-POMC 神经元的活性改变可能是稳态影响强迫性奖赏获取行为建立的神经基础。（4）限食状态促进可卡因和吗啡诱发伏隔核脑区多巴胺释放的增加，可被 ARCAgRP-VTA 环路活性抑制所翻转。提示 VTA 多巴胺神经元可能是 ARCAgRP神经元调节奖赏反应的下游靶点。研究结论：下丘脑稳态系统调控多巴胺奖赏环路参与强迫性奖赏获取行为的形成，主要是通过 ARCAgRP-VTA 环路提升 VTA 区多巴胺神经元反应性及伏隔核多巴胺释放水平。本研究的发现有助于我们从本能进化角度理解稳态调控中枢与奖赏环路间的平衡关系，这种平衡的打破（如饥饿、应激状态）可能促发了奖赏学习向成瘾强迫性行为的转变。
关键词	弓状核黑皮质素-中脑多巴胺环路多巴胺奖赏效应刺豚鼠相关蛋白神经元前阿黑皮素原神经元
学位类型	博士
语种	中文
学位名称	理学博士
学位专业	健康心理学
学位授予单位	中国科学院大学
学位授予地点	中国科学院心理研究所
文献类型	学位论文
条目标识符	https://ir.psych.ac.cn/handle/311026/43160
专题	健康与遗传心理学研究室
推荐引用方式 GB/T 7714	刘颖. 弓状核黑皮质素-中脑多巴胺环路对奖赏效应的调控作用[D]. 中国科学院心理研究所. 中国科学院大学,2022.

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