DNA甲基转移酶抑制剂对吗啡相关记忆获得、提取和保持的影响及作用机制

PSYCH OpenIR > 健康与遗传心理学研究室

	DNA甲基转移酶抑制剂对吗啡相关记忆获得、提取和保持的影响及作用机制
	韩锦
	2010-05
其他摘要	成瘾相关记忆长期存在是精神依赖的基础之一，其脑机制的研究一直是药物成瘾研究领域的难点和热点。表观遗传学修饰可以改变染色体空间构型，影响基因表达，特别是DNA甲基化在细胞记忆的形成和表达中发挥了长时程调控的重要作用，提示了其作为成瘾记忆长期存在的分子基础的可能性。生物体主要在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)的催化下发生DNA甲基化，而5-Aza-2′-deoxycytidine(5aza)是DNMTs的特异性抑制剂。目前研究表明在海马注射5aza可以影响正常的学习和记忆过程，在记忆巩固阶段很多记忆相关基因的DNA甲基化状态发生了迅速的动态变化，但是5aza是否参与成瘾相关的学习记忆，在记忆的不同阶段5aza的作用特点和作用机制均尚未有研究。本研究主要采用吗啡条件性位置偏爱模型系统考查5aza在成瘾相关记忆获得、提取和保持不同阶段作用的脑区和时程特异性。重点关注在巩固不同阶段抑制DNMTs活性影响成瘾记忆长时存在的关键期。最后从记忆抑制因子和记忆促进因子两个角度，研究5aza在关键期影响成瘾相关记忆长时存在的作用机制。考查了冈田酸(记忆抑制因子蛋白磷酸酯酶ProteinPhosphatase-1的抑制剂)和脑源性神经营养因子(记忆促进因子Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)是否能够反转5aza对长时记忆形成的影响。主要的实验结果有：1、干预获得吗啡CPP训练前注射5aza抑制海马DNMTs活性抑制CPP的获得，注射冈田酸(0A)能反转5aza的作用，在内侧前额叶没发现以上现象。2、干预提取吗啡CPP提取前，在内侧前额叶注射5aza促进CPP的表达，注射0A能反转5aza的促进作用，在海马没发现以上现象。3、干预记忆保持1) 吗啡CPP训练后不同时段(0h 6h 9h 12h 15h)注射5aza 干预 DNMTs 活性，发现两个时间窗 (0h、12h)影响吗啡CPP 巩固。0h在海马抑制DNMT活性抑制吗啡CPP的形成，内侧前额叶则不受影响，可以正常形成吗啡CPP并且保持。12h小时在海马和内侧前额叶抑制DNMTs活性，均可以正常形成吗啡CPP，但是却保持不住。2) 训练后立即干预(0h)在海马注射0A能反转5aza对吗啡CPP的抑制作用，吗啡CPP可以正常形成并保持。在内侧前额叶没发现以上现象。3) 训练后12小时(12h)在海马提前注射0A或者hrBDNF均可反转5aza对吗啡CPP保持的抑制作用，吗啡CPP可以形成并保持；在内侧前额叶注射0A不能反转5aza的抑制作用，吗啡CPP仍然不能保持，注射hrBDNF可以则反转，吗啡CPP可以保持。在两个脑区抑制内源性BDNF均可抑制吗啡CPP的保持。以上结果表明，(1)DNMTs参与成瘾相关的学习记忆过程；(2)在成瘾相关异常学习记忆不同阶段，5aza抑制DNMTs影响吗啡CPP的获得、提取和保持具有脑区特异性；(3)5aza可能通过解除记忆抑制因子PP1的抑制作用，来影响吗啡CPP的获得和提取；(4)吗啡相关记忆在海马和内侧前额叶的巩固过程不是同质的，但两者都存在一个晚时相的对5aza敏感的时间窗(训练后12小时)；(5)虽然两个脑区都存在晚时相的关键期，但是作用机制不同。
学科领域	医学心理学
关键词	吗啡条件性位置偏爱海马内侧前额叶 5-aza-2′-deoxycytidine
学位类型	博士
语种	中文
学位专业	心理学
学位授予单位	中国科学院研究生院
学位授予地点	北京
文献类型	学位论文
条目标识符	http://ir.psych.ac.cn/handle/311026/20273
专题	健康与遗传心理学研究室
作者单位	中国科学院心理研究所
推荐引用方式 GB/T 7714	韩锦. DNA甲基转移酶抑制剂对吗啡相关记忆获得、提取和保持的影响及作用机制[D]. 北京. 中国科学院研究生院,2010.

条目包含的文件
文件名称/大小	文献类型	版本类型	开放类型	使用许可
DNA甲基转移酶抑制剂对吗啡相关记忆获得（829KB）	学位论文		限制开放	CC BY-NC-SA	请求全文